“靶點就如組成金字塔的一塊特定的石頭,它就在那兒,但要準確找到,卻并不是件容易的事兒。”10月14日, 南京傳奇生物科技公司首席科學官范曉虎博士在接受科技日報記者采訪時說。
從發(fā)現(xiàn)PD-1分子到相關(guān)藥物問世、摘得諾獎,日本免疫學家本庶佑用了26年。找靶點難,這是全球新藥研發(fā)業(yè)界的共識,中國尤為如此。
“2008年,新藥創(chuàng)制專項實施以來,我國批準了35個1類新藥,可沒有一個靶點是自己首先發(fā)現(xiàn)的。”重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項(簡稱新藥創(chuàng)制專項)技術(shù)副總師、中國科學院院士陳凱先說,今年以來,幾乎每隔一兩個月就有一個我國自主研發(fā)的新藥獲批上市,呈現(xiàn)出一種前所未有的集中爆發(fā)態(tài)勢。
但與發(fā)達國家先進水平相比,我國新藥研發(fā)仍有很大差距,陳凱先表示,我國目前絕大部分創(chuàng)新藥物還是在國外發(fā)現(xiàn)的作用機制、作用靶點基礎(chǔ)上研發(fā)出來的。基礎(chǔ)研究薄弱,缺乏我國首創(chuàng)的新機制、新靶點和核心技術(shù),致使我們的新藥研發(fā)總體上還是沿著人家的路子走。
位難尋 國產(chǎn)創(chuàng)新藥瓶頸凸顯
靶點是新藥研發(fā)的基礎(chǔ),一個靶點可以成就一個產(chǎn)業(yè)。“我國的創(chuàng)新藥真要有突破,就要從靶點的發(fā)現(xiàn)做起。”中國科學院院士、四川大學教授魏于全說。
尋找新靶點究竟難在哪兒?范曉虎告訴記者,藥物與體內(nèi)生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點。藥物作用靶點可以是受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、基因等,其發(fā)現(xiàn)和驗證是一個非常復雜的過程。“首先需要找到一個與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的調(diào)控通路,通過通路發(fā)現(xiàn)其核心蛋白,看清楚蛋白的結(jié)構(gòu),尤其是結(jié)構(gòu)的中心,即控制其運轉(zhuǎn)的核心部位。就像一把鎖,要找到與之匹配的一把鑰匙,鑰匙只是插進去還不行,還要能旋轉(zhuǎn),在此基礎(chǔ)上合成的小分子化合物才能對疾病有效。”范曉虎說。
范曉虎表示,即使有了理論上的(潛在的)好靶點,也不一定能開發(fā)出好的藥物,因為人工設(shè)計和天然藥物篩選等都有很多局限性,得到的候選藥物的安全性還有待考察,藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性。“國內(nèi)藥物靶點的發(fā)現(xiàn)、確認研究還缺乏有效的方法和技術(shù),以致新靶點的發(fā)現(xiàn)較為稀少。”中國藥理學會副理事長杜冠華說。
陳凱先認為,新藥研究是一個完整的技術(shù)鏈,包括靶點的發(fā)現(xiàn)和確證、新藥先導化合物的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化和候選新藥的確定等,涉及到眾多環(huán)節(jié)。但原始創(chuàng)新尤為重要。以抗腫瘤藥物研發(fā)為例,幾十年來,先后出現(xiàn)了細胞毒類藥物-腫瘤新生血管抑制劑等多個研究熱點,但沒有一個是中國開創(chuàng)的。
“底層共性和核心技術(shù)的原始創(chuàng)新與突破也極為重要。”陳凱先說,如抗體偶聯(lián)藥物(即所謂ADC藥物),抗體就像一個導彈,把藥物精準地運送到腫瘤部位發(fā)揮作用,如何把抗體和抗腫瘤藥物用化學鍵連接起來,就是關(guān)鍵核心技術(shù)。不掌握這些技術(shù),ADC藥物的研發(fā)就會遇到“卡脖子”的瓶頸。
風險大 讓藥企望而卻步
眾所周知,新藥研發(fā)有“兩高一長”之說:高投入、高風險、長周期。貝達藥業(yè)戰(zhàn)略合作高級總監(jiān)李盈博士介紹,一款新藥從開始研發(fā)到獲批上市,必須要經(jīng)過體外、臨床前動物、臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究,沒有捷徑可走,10到15年是很正常的時間,花費至少要10億美元。
“從成千上萬候選藥物到具備成藥性、通過三期臨床實驗的新藥,這個過程真是九死一生,開發(fā)費用巨大,中國企業(yè)愿意投入大筆資金進行研發(fā)的還是鳳毛麟角。”范曉虎說。的確,一位在美國從事新藥研發(fā)的人士也表示,國內(nèi)知識產(chǎn)權(quán)保護還不健全,幾乎不會有企業(yè)愿意投入巨額資金去做。
正因此,李盈說,國內(nèi)靶向藥物研發(fā)還是以me-too、me-better (我也跟著做,但做得更好)為主,不管是大分子還是小分子,都是在既定靶點上發(fā)現(xiàn)的,針對新靶點的藥物基本空白。據(jù)了解,迄今已發(fā)現(xiàn)的治療藥物靶點總數(shù)共有500多個,國內(nèi)藥物開發(fā)最為集中的大約有20個,如EGFR、VEGFR2、HER2、PD-1等。“這種一擁而上的現(xiàn)象相當嚴重,為規(guī)避風險,企業(yè)往往在國外已有靶點基礎(chǔ)上去重新設(shè)計化學結(jié)構(gòu),開發(fā)出新的藥物,造成同類靶點在研藥物好幾十個。導致重復、同質(zhì)化競爭,也造成研發(fā)資源和資金的浪費。”陳凱先說。
“確實,新靶點的首款藥有非常大的風險,當然也會有巨大的回報。”李盈說,以CDK4/6這個靶點為例,第一個藥是輝瑞研發(fā)的,賣了30億美元,第二個是諾華的,賣了2億美元,第三個只賣了0.7億美元。如果沒有先發(fā)優(yōu)勢,市場銷售與先行者的差距是巨大的。因此,還是要多做新靶點。相比之下,中國新藥創(chuàng)制,才開始十多年,不能一蹴而就,需要長期累積。
心難靜 指揮棒很關(guān)鍵
“新靶點的發(fā)現(xiàn)一般出自高水平的論文。”范曉虎說,而當前國內(nèi)的科技評價導向和重論文數(shù)量、影響因子的評價機制,使得學者難以靜下心來進行潛心探索,只能跟著國外領(lǐng)先的研究方向跑,這樣容易出數(shù)據(jù)、發(fā)論文。這種跟風式的研究,出成績?nèi)菀祝瑒?chuàng)新難。
李盈表示,靶向藥物的靶點和作用機制,在發(fā)達國家,一般也都是由科研院所和大學首先發(fā)現(xiàn)的,真正發(fā)現(xiàn)新靶點的并不是大型制藥公司和工業(yè)界,依靠的是大學和學術(shù)機構(gòu),是國家重視和基金投入。美國的整個基礎(chǔ)研究非常強,研究者在頂級雜志上發(fā)表基礎(chǔ)研究突破的成果,企業(yè)再跟著來開展候選藥物的尋找。以此規(guī)律看,國內(nèi)之所以鮮有新靶點的發(fā)現(xiàn),關(guān)鍵在于我們的高校和科研院所原始創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究薄弱,跟發(fā)達國家相比確實還有相當大的差距,尤其是生物制藥方面。
在上述在美研發(fā)人士看來,武林高手都是內(nèi)功渾厚之人,基礎(chǔ)研究就如內(nèi)功。以PD-1為例,其剛發(fā)現(xiàn)時并不知道能干什么,發(fā)現(xiàn)者以為它是一個和細胞凋亡相關(guān)的蛋白,通過實驗表明,基因敲除的小鼠顯示它和免疫疾病相關(guān),后進一步研究發(fā)現(xiàn)其具有負調(diào)控因子的作用。
“如果沒有深厚的基礎(chǔ)研究和好奇心,不能融會貫通將其聯(lián)想到其他方面,把它和腫瘤控制聯(lián)系起來,形成通過阻止PD-1來增強免疫反應的創(chuàng)新思路,這類新藥也就無從談起。”上述人士說。